Родилась в семье выходцев из Италии. Ее отец работал оператором на сталелитейном
заводе. В детстве она мечтала о карьере оперной певицы, но кроме занятий вокалом
девочка уделяла время и школьному театру. В колледже Мэри продолжила учиться
оперному искусству. Бросив учебу, принялась ходить на прослушивания в чикагские
театры. Результат - роль в бродвейской постановке "Вестсайдской истории".
Успешно исполнив роль Марии в новой версии «Вестсайдской истории», в начале 80-х
годов выступала не раз на Бродвее. Играла в Нью-Йорке роли шекспировского
репертуара, получила блестящие отзывы за роль Виолы в «Двенадцатой ночи» (1989).
Ее дебют в роли сестры гангстера в фильме «
Лицо со
шрамом» (Scarface, 1983) Б. Де Пальмы вызвал хорошие отзывы. Исполнение роли подружки
двух биллиардистов-авантюристов в «Цвете денег» (The Color Of Money, 1986) принесло
Мастрантонио номинацию на «Оскар».
Снялась в триллере «
Январский человек» (The January Man, 1989), фантастической картине «
Бездна» (The
Abyss, 1989) и историко-приключенческом фильме «Робин Гуд, принц воров» (Robin Hood:Prince Of
Thieves, 1991), сыграла свою лучшую роль в психологической судебной драме М. Эптида «
Коллективный иск» (Class Action, 1991), где ее героиня-адвокат бросает вызов
своему отцу.
В этот период Мастрантонио считалась, благодаря своей привлекательной внешности
и интеллектуальному имиджу, одной из самых перспективных актрис нового
Голливуда.
Выйдя замуж в 1990 году за ирландского режиссера Пэта О'Коннора, она переехала в
Лондон, родила двоих детей и занялась их воспитанием.